Приступим, господа — товарищи!

Сразу хочу оговориться, что, поскольку меня уже «обзывали» брынцаловым и чуть ли не барыгой, я намеренно буду стараться избегать называть в этом посте какие-то конкретные фирмы-производители лекарств, сами лекарства и даже молекулы, чтобы ни у кого не возникло ощущение, что я засланный казачек, решивший что-то там прорекламировать.

Начну с небольшого рассказа о себе, чтобы вы имели возможность представить автора сего поста.

Итак, закончил я лечфак, затем прошел интернатуру по специальности «Психиатрия». В практическом здравоохранении проработал год врачом скорой помощи на линайной (терапевтической) бригады, затем уехал в район области, где опять же год работал врачом, а затем и заведовал психиатрическим отделением. После того, как «родимая» больница кинула меня на деньги, я ушел в фармбизнес, чем и занимаюсь последние четыре года: сперва работал в дистрибьюции (занимался бюджетными закупками), а затем ушел работать медицинским представителем — да, тем самым шнырем, который пролает мимо очереди и о чем-то там болтает с врачом, оставляет ему всякие бумажки и т.д.

Новое лекарство
Как появляется новое лекарство.

Сейчас поговорим о том, как жадные мегакорпорации разрабатывают новые лекарства, чтобы потом наживаться на пациентах.

Прежде всего, компания определяет для себя, в какой области она хочет совершить очередную революцию: пульмонология, кардиология, онкология и т.д. Выбирается существующая в данной области медицинская проблема, например — язвенная болезнь желудка. Яйцеголовые ученые мужи зарываются с головой во всевозможные монографии, статьи, справочники и прочую литературу, изучают существующие представления о причинах возникновения и развития данной болезни, какие вещества участвуют во всем этом и пр. После чего, предлагают решить её неким образом: воздействовать на определенные рецепторы — активировать или блокировать их; повлиять на работу неких ферментов и т.д. Короче, скука смертная — сплошная биохимия, физиология, патофизиология и прочие медицинские науки.

Окей. Решили, что будут, допустим, блокировать некий рецептор crt456 благодаря чему не будет вырабатываться фермент ufj934 и т.д. Осталось придумать как это сделать. :)

Начинается долгий и утомительный процесс изучения каким образом этот рецептор блокируется у человека в норме — выделяют некое блокирующее вещество; пытаются синтезировать его в пробирке, либо синтезировать похожую молекулу, что может занять годы.

Наконец, удается получить в пробирке то вещество, которое, как считают ученые мужи, должно блокировать тот самый рецептор. Получено его очень мало и только в лабораторных условиях. Теперь необходимо убедиться, что действует оно именно так, как ожидается. Для этого начинают проводить т.н. исследования in vitro: все в той же пробирке проверяют действительно ли полученная молекула (пока еще далеко не лекарство) связывается с рецептором, как хорошо связывается, не разрушается ли и еще сотня параметров.

Отлично. Молекула стабильна, с рецептором связывается как надо.. но это еще даже не начало! Теперь нужно убедиться, что полученное вещество не является откровенным ядом и взаимодействует с рецептором живого организма так же, как в пробирке. Для этого начинают серию исследований in vivo, т.е., на живых объектах. Да, на тех самых лабораторных мышках, морских свинках, кошках, собаках, свиньях и вообще любой живой твари, которая попадается в руки жестокосердных ученых. И да, бедной животинке могут «сделать» то или иное заболевание, лечить которое и призвано новое вещество, чтобы посмотреть, насколько оно эффективно в лечении заболевания у животных.

Исследования эти проводятся, чтобы понять: сохраняет ли молекула свои свойства в живом организме; как она вообще ведет себя в условиях организма; что на нее воздействует и как; какие эффекты она вызывает; насколько она токсична и в каких дозах; влияет ли на потомство и как и пр. и пр. Проще говоря, данный этап — это пробный шар: правильно ли мыслили изначально и стоит ли вообще дальше заниматься этой молекулой, или забраковать её и снова зарыться в литературу.

Хорошо. Мышки массово не помирают от нового «еще не лекарства», пятая нога у них не растет, потомство рождается и без двух голов, что характерно. Отлично! Но мышки мышками, а человек все же несколько иное животное.

Начинаются доклинические испытания молекулы. Отбираются группы здоровых испытуемых (ну, подопытных, если вам так хочется), которые подписывают информационное согласие, что они готовы положить себя на алтарь науки за энную сумму вечно-зеленых президентов.

С этими «подопытными» делают примерно то же самое, что и с лабораторными мышами. Определяют максимальные дозы, которые безопасны для человека (да, их могут натуральным образом травить, но они же сами подписывались во имя науки).

Убедившись, что данное вещество безопасно для человека, переходят к следующему этапу исследований — исследования на пациентах.

Отбираются небольшие группы пациентов, страдающих определенным заболеванием. В нашем случае — язвенная болезнь желудка. Как правило (хотя, не только такие), в данные группы попадают пациенты, которым не помогают существующие лекарства и схемы лечение и откровенные, увы, беднадеги.

Пациентов информируют, что они будут лечиться экспериментальным препаратом, о действии которого еще мало что известно, что результаты могут быть от потрясающих, до фатальных. Впрочем, большинству этих пациентов терять уже и так нечего.

На данном этапе, продолжается изучение безопасности препарата, оптимальных путей введения (per os — через рот; внутривенно или внутримышечно и т.д); подбираются необходимые дозировки препарата, которые оказывают лечебный эффект, кратность приема.

По мере того, как накапливаются данные об эффективности препарата, группы пациентов расширяются, определяется, в каких случаях данный препарат наиболее эффективен. Если же препарат не эффективен, от него просто отказываются (как правило, это становится понятно задолго до того, как его начинают апробировать на людях — помните бедных «заболетых» животных?).

Окай! Прошло уже лет так 5-10, казалось, пора бы уже начинать компании грести деньги лопатой и наживаться на пациентах! Но не все так просто — это только середина пути… до отметки «старт».

Теперь начинаются клинические испытания препарата. На данный момент золотым стандартом подобных исследований считаются — внимание! — двойные слепые плацебоконтролируемые испытания. Что сия абракадабра означает? :)

Отбираются две группы пациентов, в нашем случае, с язвенной болезнью желудка. Пациентов подбирают и распределяют в две эти группы таким образом, чтобы в каждой из них были сопоставимы в пределах статистической погрешности: пол пациента, средний возраст, рост, вес, длительность «стажа» заболевания и еще с десяток параметров, которые на взгляд исследователей являются значимыми. Короче говоря «средний» пациент в группе «А» идентичен «среднему» пациенту в группе «Б». И количество пациентов в группах тоже должно быть сопоставимо.

Пациенты, пусть это будет группа А, будут получать стандартную на данный момент терапию, т.е. их будут лечить так, как лечат последние несколько лет + исследуемый препарат. Пациенты группы «Б» будут получать все ту же стандартную терапию (нельзя же людей совсем не лечить), но вместо исследуемого препарата, им будут давать т.н. «пустышку», т.е. точно такую же на вид и вкус таблетку, как и настоящая, но не содержащую ничего, кроме лактозы.

Происходит все это следующим образом: есть гастроэнтерологическое отделение больницы №1 города Эн. В нем работает ж.м.н. Вася Пупкин, который и проводит это исследование. Он отобрал пациентов, получил их письменное согласие на участие в исследовании, Джони Кэтствилл из города Эн-сити, а то и вовсе компьютерная программа, распределила этих пациентов по группам, после чего Васе присылают по почте коробки, на которых написано: «Пациент №13», «Пациент №342» и т.д. Вся вызывает пациента №13 и вручает ему упаковку таблеток из коробки «Пациента №13». «Беда» в том, что ни Вася, ни сам больной, не знают, что именно он получил — настоящую таблетку, или пустышку. Вот эта страшная процедура и объясняет, что такое «двойное слепое плацебоконтролируемое» — ни пациент, ни даже его лечащий доктор-исследователь, понятия не имеют, чем именно лечится данный пациент.

Для чего такие заморочки? Чтобы исключить т.н. человеческий фактор. Ведь знай Вася и его пациент, что они сейчас принимают супер современный и многообещающий препарат, то они бы по-любому ждали, что язва выпрыгнет из желудка пациента, извинится и принесет печенюшек. :) Да, эффект плацебо никто не отменял. Однако Вася с пациентом не знают, чем именно лечатся, поэтому остается только скрупулезно проходить заложенные в дизайн исследования обследования, вести дневники самочувствия, отвечать на вопросы специальных тестов и т.д. Все эти результаты Вася постоянно отправляет в «штаб» исследователей, запаковывая их в конверт «пациент №13».

Спустя некоторое время (от месяца до года, а то и более), исследование заканчивается. Полученные данные изучаются, строится туча графиков, оценивается, насколько новый препарат эффективнее/безопаснее/вкуснее и т.д. — уже существующих, а результаты публикуются в серьезных научных журналах, где всякий другой ученый, не участвовавший в этом исследовании, может написать свою критическую статью и высказать свои замечания.

Если результаты исследования признаны успешными, то они направляются в регистрирующие органы, где они проверяются, и выносится решение либо о регистрации нового лекарственного средства, либо от отказе в таковой. К слову, т.н. файл препарата, т.е. информация о нем, собранная компанией, в которой указывается вся его жизнь — от идеи молекулы и способов её синтеза, до последнего проведенного исследования, в буквальном смысле занимает несколько ЗиЛ «Бычок».

Ура. Теперь-то точно можно расчехлять лопаты под бабло! Прошло 10-15 лет, компания затратила за это время на исследования несколько сотен, а то и за миллиард, долларов — пора отбивать, ребята!

Не все так просто. :) Препарат еще только лишь добрался до отметки «Старт». Дело в том, что врачи — люди довольно консервативные и не кидаются на новинки, как хрестоматийные блондинки на новую коллекцию туфель.

Опытные врачи уже имеют отработанную и эффективную, на их взгляд, схему лечение с вполне конкретными препаратами, которые уже зарекомендовали себя за годы применения. Молодые врачи еще не до конца освоили уже существующие схемы, а некоторых просто не хватает уверенности от них отступить.

Вот здесь-то на сцену и выходят те самые медицинские представители. Именно они доносят до врачей информацию о новом препарате, о том, чем он лучше уже имеющихся, в каких ситуациях он может выручить доктора, если стандартная схема не работает. Этим людям нужно платить зарплату, их необходимо обучать и пр. Опять расходы, и не малые.

И да, компания проводит все новые и новые исследования, потому что одна — две статьи не убедят врачебное сообщество, что новый препарат самый препаратистый. Как правило, новый препарат «выстреливает» и занимает определенное место в повседневной врачебной практике, лет так через 5 после выхода на рынок.

Подведем краткий итог этой обширной статье, чтобы систематизировать весь этот поток. :)

— От момента задумки до выхода препарата на рынок, проходит в среднем 10-15 лет.

— Все эти годы компания несет огромные расходы на исследования, разработку технологии производства молекулы (о чем мы поговорим позже).

— После выхода на рынок, требуется сломить стереотипы и привычку врачей, чтобы они начали его применять.

Вот такой непростой путь необходимо преодолеть, чтобы на свет появился новый оригинальный препарат.

Недолгий век, или проклятие Дженериков.

Наконец-то наступил тот момент, которого все так ждали! Новый препарат принят врачебным сообществом, широко применяется, приносит прибыль (или пока еще только доход — помните о затратах, которые понесла компания, пока еще разрабатывала ?), топ-менеджмент катается на яхтах, прыгает на золотых парашютах. Короче, все счастливы! Но очень скоро празднику приходит конец. И дело не в том, что появился еще более новый препарат — ему еще только предстоит завоевать свое место под солнцем — нет! Подошло к концу время монополии компании на разработанный ею же препарат.

По истечении 10-15 лет от момента регистрации, компания обязана поделиться своим препаратом со всеми желающими. С этого момента, любой фармпивзавод, расположенный в подвале дядюшки Чоу, или Хвамапутри, имеет полное право производить эту же молекулу и продавать его. Обидно, правда? Ты затратил столько времени, сил и денег, чтобы создать что-то оригинальное, новое, а через 10-15 лет, тебе даже не говорят за это «спасибо».

Если посмотреть на эту ситуацию с точки зрения пациента, то идея кажется отличной — компания создала хороший препарат, заработала на нем, теперь пусть его делают другие, но не за такие бешеные бабки! Идея и впрямь замечательная, но в реальности все обстоит не так уж здорово. И я не буду рассматривать точку зрения компании — естественно, что ей не хочется, чтобы кто-то отказывал от её пирога. К вопросу о дженериках мы подойдем с точки зрения врача и банальной химии.

Итак, есть оригинальный препарат — препарат, разработанный с нуля и введенный в практику. Спустя время, появляются дженерики (генерики) этого препарата — его копии, которые содержат то же действующее вещество (ту самую, заново придуманную молекулу). По крайнее мере должны. И вот здесь мы сталкиваемся с реальностью, в которой дженерики, увы, зачастую разительно отличаются от оригинального препарата, хотя это и не укладывается в голове у человека, далекого от медицины и органической химии.

Откуда вы все лезете?

Как появляется дженерик. Истекает патентный срок компании-оригинатора, после которого любой фармзавод может начать производить ту же молекулу. Казалось бы — что сложного? Молекула известна, технология синтеза тоже — бери и делай! Но не все так просто.

Разберем на примере: ваш тесть гонит потрясающую самогонку, а тёща делает умопомрачительные соленья. Люди они нескрытные, делятся с вами всеми секретами, но повторить их шедевры у вас не получается. А уж про то, что получается у соседей — дяди Ступы и тёти Маши — вообще говорить не хочется, ибо отрава форменная. Ну, вот не получается!

Не сочтите за алкоголика, но снова об алкоголе (просто «формула» совершенно бесхитростная — вода + этанол). Вот одну водку вы пьете с удовольствием и покрякиванием, а от другой подкатывает что-то нехорошее. А ведь «формула» одна и та же. И да, давайте обсуждать заводской алкоголь — паленку даже рассматривать не будем.

Или вот бензин: на одной АЗС заправились — машина жжот, а на другой — чихает и коптит. А ведь и там и там заправляли 95-й.

Вернемся к лекарствам. :) Чтобы зарегистрировать дженерик, компания должна иметь лицензию, производственную линию под данную молекулу, а также провести нехитрые исследования. Вот здесь и кроется весь секрет, отчего не все дженерики одинаково полезны. Увы, но в нашей стране, дженериком можно зарегистрировать практически что угодно, стоит только написать на упаковке, что «здесь лежит точно то же вещество — мамой клянусь!».

И вот здесь начинается — нет, не магия — химия! Если вы вспомните школьный курс органической химии, то может и всплывет что-то там про всякие цис и транс-изомеры, лево и правовращающие изомеры и прочие какие-то изомеры. Если не всплывает, либо очень смутно и ненадолго, то коротко поясню.

Молекула органического вещества имеет определенную ориентацию и форму в пространстве. Да, оно очень мало — это пространство — но в условиях биохимической лаборатории, коей является живой организм, это играет ключевое значение, потому что каждая молекула (именно каждая отдельная молекула!) связывается с другими молекулами по принципу ключа: когда вы открываете дверь своей квартиры, вы ведь вставляете ключ вполне определенным образом, ибо, если вы его не так попробуете вставить, то вы его либо не сможете вставить в замок, либо сломаете, либо вставите, но открыть дверь не сможете.

Позволю себе привести определение изомерии:

Явление, заключающееся в существовании химических соединений (изомеров), в одинаковых по составу и молекулярной массе, но различающихся по строению или расположению атомов в пространстве и, вследствие этого, по свойствам.

Так вот, у нас может быть две молекулы, молекулярные формулы которых будут одинаковыми, их масса будут идентична, но они будут абсолютно разными, именно потому что одна будет, скажем, левовращающим изомером, а другая — правовращающим. И одна из них будет оказывать лечебный эффект, а другая — нет, а то и вовсе быть откровенным ядом.

Ну, ок, подумаете вы, в чем проблема делать «правильный» изомер? вот здесь как раз собака и порылась!

Дело в том, что процесс органического синтеза очень сложен и крайне прихотлив, особенного, это касается сложных молекул (а времена ацетилсалициловой кислоты — она же «Аспирин» — уже давно прошли, молекулы становятся все сложнее). Если вы вспомните, опять же, школьный курс органической химии, то вспомните, ну, или я вам напомню, что на бумажке мы имеем простейшую реакцию, однако в пробирке все идет несколько сложнее: в результате реакцию, однако в пробирке все идет несколько сложнее: в результате реакции получается не только то, что мы записали в тетрадке, но образуются и другие молекулы, т.н. побочные продукты. И если в школьной лаборатории это не критично, то при производстве лекарства — это выходит на первый план. Хотя, для примера. может вы проходили в школе лабораторную работу по синтезу ароматических углеводородов? Помните? Простая реакция, но у кого-то из пробирки пахнет чем-то вкусным, а у кого-то, кто не слишком-то старался соблюсти условия проведения реакции, из нее адово воняет.

Органический синтез требует ювелирной точности в технологии. Ученый может за 15 минут написать формулу, которую он хочет получить, а потом потратить годы на то, чтобы отработать технологию её получения и очистки. Так, например при создании одного из реального существующих препаратов, на разработку технологии кристаллизации вещества, ученые затратили 7 (семь!) лет. в Оргсинтезе может быть важна каждая сотая градуса температуры, при которой проходит реакция, каждый милипаскаль, каждая миллисекунда. Любое отклонение может увести реакцию совсем в другую сторону и на выходе мы получим ту самую «вонь из пробирки», вместо аромата.

И опять у кого-то может возникнуть недоумение: и че? Все же известно! Бери и делай!

Теперь отвлечемся от химии и обратимся к собственно вопросам производства: лаборатории, линии, мельницы и прочее. Приведу пример. Сейчас существует препарат, который стоит очень хороших денег. В его состав входит строго левовращающий изомер уже давно существующий молекулы. Благодаря этому, он более эффективен и обладает некоторыми дополнительными преимуществами, поскольку именно левовращающий изомер оказывает лечебный эффект. Вся беда в том, что для того, чтобы получить на выходе максимально возможный процент именно этого изомера, компании пришлось простроить 20 метровые (если не ошибаюсь — короче, огромные!) фильтрующие колонки. Более элегантного технологического решения пока найти не удалось. Поскольку препарат применяется по всему миру, то таких колонок не одна и не две (это к вопросу, почему оригинальные препараты стоят так дорого, и только ли за бренд мы с вами платим). В скором времени у этого препарата появится дженерики.

учитывая, что для того, чтобы получить ровно, такой же препарат, компании, которая будет клепать дженерик, придется построить такие же нестандартные колонки, то мне видится два варианта событий: если контора построит такие же колонки, то дженерик не будет сильно отличатся в цене от оригинального препарата, что ставит вопрос о бизнес-целесообразности всего этого прожекта; либо же дженерик будут делать на уже имеющихся мощностях, либо на более дешевых, пусть и новых, но не столь масштабных колонках, что, в свою очередь, приведет к тому, что препарате дженерике будет меньшее содержание именно левовращающего изомера, зато он будет стоить в разы дешевле.

И таких примеров, когда именно технология синтеза молекулы сама по себе требует огромных затрат, масса. Однако, количество дженериков просто огромна! Некоторые молекулы имеют более сотни дженерических препаратов. Разберемся почему.

Чтобы зарегистрировать дженерик, необходимо провести нехитрые исследования, которые покажут, что полученная вами дженерическая молекула, имеет те же, или близкие физико-химические свойства и не токсична. Т.е., вы должны показать, что вы синтезировали примерно такую же молекулу, абсолютной идентичности никто не требует.

Также вы должны показать биоэквивалентность своей молекулы, т.е., что в организме человека, она ведет себя примерно так же, как и оригинальная. Для этого отбирается группа пациентов, которым дают дженерик, а затем каждый час определяют концентрацию препарата в крови. По полученным результатам, строят т.н. кривую «концентрация-время». В идеале, концентрация дженерика в крови должна совпадать, ибо быть максимальна близка к к концентрации оригинального препарата в каждый момент времени. Однако — внимание! — допускается, если не изменяет память — отклонение концентрации дженерика от — 15% до + 10%.

Внимание вопрос! Если вы синтезировали точно такую же молекулу, то почему кривые не совпадают? Может полученная вами молекула все же несколько отличается от оригинальной?

По большому счету — это все! Никого не волнует все эти изомеры, и уж тем более никого не интересует клиническая эффективность вашего дженерика. Вот здесь зарыта непросто собака, а целая Аццкая гончая!

Дело в том, что в наших реалиях, в отличие от тех же Штатов, дженерику не требуется проводить собственные клинические исследования, чтобы доказать свою терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. В Штатах очень сложно зарегистрировать дженерик именно потому что вы должны провести дорогостоящие исследования, которые бы показали, что ваш препарат сопоставим по своей клинической эффективности и безопасности с оригинальным препаратом. Очень немногие компании отваживаются на это, хотя рынок-то огромным. Интересно почему. :) Вариантов, как мне кажется, два: Это неизбежно приведет к увеличению стоимости препарата, а это основное конкурентное преимущество дженериков; либо дженериковая компания изначально знает о том, что препарат не имеет терапевтической эквивалентности оригиналу.

автор: @elnomio (Пикабу)

Как появляются новые лекарства.
Оцените пожалуйста статью

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *